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免疫毒性試驗-藥物安全性評價

一、簡介

免疫毒性是指外源性化合物對機體免疫系統的損傷作用，包括兩類，一是免疫抑制，即免疫系統的廣泛抑制，可致機體對感染的易感性增加及腫瘤發生率增高；另一是免疫增強，即免疫系統反應性過度增強，可能包括免疫性產生，過敏反應（超敏反應或變態反應）、自身免疫反應以及不良免疫刺激等。

由于免疫系統是增生活躍的系統，因此對外源性物質非常敏感，但每一種化學物質都有其特定的靶器官，因此不必盲目地對所有受試物進行免疫毒性監測，而是選擇性地對某些受試物特別是以免疫系統為靶器官的毒物進行研究。

用于某些適應癥的藥物，因其作用機制的特殊性，對人體免疫系統可能產生影響；另外，當受試物是已知的免疫調節劑的情況，或在安全性評價過程中初步發現對免疫系統有明顯影響的藥物也應進行免疫毒性的評價。若需要進行其他免疫毒性評價的藥物，建議可在其長期毒性試驗中，增加免疫系統損傷的評價指標。

二、試驗方法

如果常規毒性研究提示存在免疫毒性，應根據觀察到的免疫學改變的性質和化合物類別相關的擔憂決定采用何種適用的附加免疫毒性試驗方法。推薦進行免疫功能研究，如 T 細胞依賴性抗體反應試驗（ T-cell dependent antibody response, TDAR）。

另外，白細胞的免疫表型檢測（非功能性試驗）可用于鑒別受影響的細胞亞群，并可提供有用的臨床生物標志物。

2.1 實驗動物模型選擇

對藥物誘導的免疫毒性進行評估時，普遍接受的試驗設計是在嚙齒動物中開展連續 28 天給藥研究。通常應使用兩種性別的動物（非人靈長類動物除外），使用單一性別的動物時應有合理依據。

如果在常規毒性研究中發現對免疫系統的不良影響，在附加的免疫毒性研究中，動物種屬、品系、劑量、給藥期限和給藥途徑應盡可能與常規毒性研究一致。

2.2 給藥劑量設計

高劑量應高于未見不良反應劑量（ no observed adverse effect level,NOAEL），但低于引起應激反應的劑量（見附錄 1.4 部分）。推薦設計多個給藥劑量，以確定劑量-反應關系和未見免疫毒性劑量。

2.3 給藥途徑選擇

動物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致。在附加的免疫毒性研究中，給藥途徑應盡可能與常規毒性研究一致。

三、觀察指標

為發現免疫毒性指征，在常規毒性試驗中需評價下表中所列的指標。